来源：科睿唯安，本文为报告的上半部分，点击原文链接可直接下载报告
在2017年的报告中，我们预测了8种可能在2017年上市的新药，它们上市后五年内的销售额达到重磅炸弹级别（即达到或超过10亿美元）。那8种药物，除了1个之外，其它的都如期上市， 尽管如此，所有都8个产品都有望成为未来的重磅炸弹。
而在今年的这份报告中，我们预测了12个种可能在2018年上市的新药，这12款新药在5年内的销售额都将达到重磅炸弹级别。这可能是自2013年《最值得关注的药物》系列报告推出以来，潜在重磅炸弹最多的一次。这12种药物中，超过一半获得了优先审评、突破性疗法或快速通道等审评认定，其中5个还是首创型（first-inclass）新药，4个是孤儿药（orphan drug）。
与同期相比，2017年度我们预测出的重磅炸弹过半是抗肿瘤药，而2018年度仅有1个抗肿瘤药上榜，即强生的Erleada（apalutamide）。
“尽管美国和欧盟药品的市场政策和审评审批存在着不确定性，但《最值得关注的药物预测》报告显示2018年药物创新的节奏仍在加快”，科睿唯安生命科学总裁Mukhtar Ahmed解释道。2018年有望看到多个有颠覆性的新药上市，这些产品将惠及全球数百万的患者。
名词解释
突破性疗法：突破性疗法认定始于2012年，旨在加快那些用于治疗严重和危及生命的疾病、且相比现有疗法有显著改善的产品的开发速度。
快速通道: 快速通道旨在提高那些用于治疗严重疾病或治疗需求严重未满足的疾病的新药开发的速度，FDA提前介入，加速审查，让企业少走弯路。
孤儿药：一种专门用于治疗罕见病的药物，这种疾病本身被称为“孤儿病”。
优先审评：优先审评意味着FDA需要在6个月内完成申请的审评工作，并作出决定。
，吉里德于2018年初推出了每日1次的HIV三联疗法Biktarvy，这是一种含新型整合酶抑制剂bictegravir、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨组合方案。该产品的上市将助力吉里德与葛兰素史克（GSK）每日1次整合酶抑制剂（Tivicay）组合疗法的市场争夺，巩固吉里德在HIV治疗市场的领先地位。
Ⅱ型糖尿病药物市场已经显得非常拥挤，但在2018年将再次迎来2个新药，即诺和诺德的Ozempic（索马鲁肽）和辉瑞/默克的Steglatro（ertugliflozin）。与同领域竞争的产品相比，这两个药物会凭借优越的疗效和安全性而获得出色的市场表现。
在罕见病领域（按美国的定义是患者少于20万人的疾病），有3种首创型新药蕴藏着巨大的潜力。罗氏/中外推出了Hemlibra（emicizumab）用于带VIII因子抑制物的甲型血友病治疗，夏尔将推出lanadelumab用于遗传性血管性水肿治疗，Alnylam/健赞也将推出Patisiran用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗，这几个产品都有望成为疾病治疗的新标准。
安进/诺华的首创型新药Aimovig（erenumab）将助力偏头痛市场的转型。艾伯维的首创型新药Elagolix有望成为子宫内膜异位症十多年来的首个口服疗法。
强生的成就是Erleada（apalutamide）获得FDA批准并成为首个非转移性去势抵抗前列腺癌的治疗药物。GW制药的Epidiolex（植物提取的二酚）将会是第一个获FDA批准的含二酚产品，适应症为儿童罕见癫痫综合征Lennox-Gastaut综合症和Dravet综合症。
唯一上榜的疫苗是GSK的Shingrix（重组带状疱疹疫苗，佐剂），这是一个有望成为带状疱疹疫苗市场领头羊的产品。Indivior公司的Sublocade（每月1次丁丙诺啡注射剂）有望成为阿片保卫战的有效武器，阿片药物使用障碍已经发展成为公共健康危机，美国政府在2017年底宣布进入应急状态-1。
甲型血友病是最常见的先天性严重出血性疾病之一，全球约有35万人罹患此病。这种病的起因是凝血因子Ⅷ缺乏，预防或治疗出血的方法是补充凝血因子Ⅷ-2。然而经过重组凝血因子替代治疗后，高达30%的重度患者会产生凝血因子Ⅷ抗体（即抑制物），该抑制物可与凝血因子Ⅷ结合，降低凝血因子Ⅷ的生物学功能。凝血因子Ⅷ抑制物的出现是血友病治疗中最严重，也是最具挑战性的并发症，一旦标准疗法凝血因子Ⅷ治疗失效，出血发生率和患者死亡率都会大幅增加-3。
01Hemlibra（罗氏/中外）
是一种甲型血友病的全新疗法。每周1次的Hemlibra（emicizumab）是一种双特异性抗体，可同时结合凝血因子IXa和X，并将二者带到适当的位置以模拟VIII因子的功能。罗氏/中外提交上市申请的时间是2017年6月，根据《处方药用户收费法（PDUFA）》，FDA对Hemlibra做出审批决定的时间期限是2018年2月。然而因为优先评审，突破性治疗和孤儿药认证，FDA于2017年11月提前约3个月批准了Hemlibra-4，使得该产品在2017年12月下旬就能够在美国上市销售。
无论如何，Hemlibra都是2018年最值得关注的新药之一，因为该产品的销售推广将在2018年全面铺开，而且还将在更多国家获批上市-5。2018年2月，欧洲药品管理局（EMA）批准了Hemlibra-6。该产品有望在2018年内同时登陆欧盟和日本市场，预计2018年的销售额可达4.96亿美元，2019将增加至14.57亿美元，2022年达40.02亿美元。
Hemlibra已获批用于携带Ⅷ因子抑制物的儿童或成人甲型血友病出血预防，以杜绝或降低出血事件的发生-5。Hemlibra的获批为这种疾病带来了20年来的首个新型疗法，目前该领域可用的其他药物主要是夏尔的Feiba（凝血酶原复合物）和诺德诺德的NovoSeven（重组凝血因子Ⅶa）。
在Ⅲ期HAVEN 1临床研究中，使用Hemlibra预防携带Ⅷ因子抑制物的甲型血友病患者（12岁以上），相比未接受该产品预防的患者出血概率下降了87%-5。在HAVEN 2研究中，携带Ⅷ因子抑制物的儿童患者接受Hemlibra预防，94.7%的患者未发生出血事件 -7。
血友病的治疗市场
2018年之后，Feiba和NovoSeven可能因Hemlibra的竞争而销售额大幅下滑。最大的冲击是Hemlibra将获批用于不限制Ⅷ因子抑制物的甲型血友病，这将大幅度拓宽它的用药范围，2017年11月公开的HAVEN 3研究数据显示Hemlibra的预防效果优于凝血因子Ⅷ -8。另外HAVEN 4试验数据显示，每4周1次的给药方案与其它HAVEN试验中的给药方案相比出血控制效果相当，而每4周1次的给药频率也将是一大竞争优势 -9。
大多数血友病患者必须每周2~3次定期接受静注治疗 -10。频繁注射是患者对治疗方案不满意的主要原因，有的患者甚至放弃治疗，因此长效疗法具有巨大的治疗需求。自Bioverativ公司在2014年推出首个重组长效凝血因子Ⅷ以来，Eloctate已经从夏尔的重组凝血因子Ⅷ Advate手里分到一大杯羹，Advate长期以来市场领先优势正在被一点点地削弱。
Eloctate的销售额有望2018年达到重磅炸弹级别，为11.53亿美元。尽管Advate在2018年将继续保持领先优势，但销售额将从2013年的23.6亿美元（峰值）下降至17.95亿美元，而且在以后的几年里还将进一步下降。
夏尔自家的长效重组凝血因子Ⅷ Adynovate已在2015年获批上市，但是该产品的销量与近期上市的几个同类竞品相当，销售额在未来5年内预计不会突破6亿美元。
Hemlibra全新的作用机制，卓越的疗效和潜在每月1次的给药频率将对Ⅷ因子市场造成巨大的冲击。尽管有黑框警告（FDA对潜在严重不良反应的严重警告）血栓风险，但是Hemlibra仍将引领2020年以后的血友病治疗市场。
02 HIV感染新药Biktarvy
据世卫组织（WHO）估计，全球有3700万人感染了HIV病毒，其中有2100万人接受了抗逆转录病毒治疗 -11。尽管抗逆转录病毒治疗不能治愈HIV感染，但它能够有效抑制病毒，提高机体的免疫力，恢复其抗感染能力，这也就使HIV感染从一个致命的疾病变成需要终身治疗的慢性病。世卫组织发布2020年的工作重心是让更多的患者接受抗逆转录病毒治疗， -11。
Biktarvy
吉里德每日一片的HIV组合疗法Biktarvy是一种含新型整合酶抑制剂bictegravir、核苷逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的复方制剂，于2018年进入了美国市场。该产品的上市申请提交于2017年6月，2018年2月中旬获得批准并迅速上市 -12。欧洲方面，其上市申请提交于2017年6月 -13。
HIV 治疗市场
就HIV疗法而言，不但要求能有效的控制病毒载量（即每毫升血液中的病毒量），而且依从性也尤为重要，治疗方案的简洁性和耐受性是市场优劣的决定因素。自2006年吉里德推出每日一片的三联疗法Atripla（恩曲他滨/依法韦伦/替诺福韦酯）以来，先后又推出了Complera（恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦酯）和Stribild（埃替格韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦酯），通过这些产品，吉里德从GSK手中抢到巨大的市场份额。
然而GSK在2014年推出了Triumeq（度鲁特韦/拉米夫定/阿巴卡韦），该产品的成功让GSK在HIV治疗市场扳回一局。Triumeq是首个不含有替诺福韦酯的单片疗法，没有替诺福韦酯带来的骨骼毒性。此外，Triumeq对病毒的抑制效果优于Atripla，并且无需另添加一种成分来提高整合酶抑制剂Tivicay（度鲁特韦）的血药浓度。
作为回应，吉里德又推出了几种安全性更好，含替诺福韦艾拉酚胺的最佳组合方案，包括2015年上市的Genvoya（埃替格韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）、2016年推出的Odefsey（利匹韦林/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺）和Descovy（恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺），这些产品帮助吉里德重新夺回了失去的市场份额，其中Genvoya和Odefsey都是我们2016年度《最值得关注的药物》报告中的重磅炸弹。
2018年1月，GSK又上市了Juluca（度鲁特韦/利匹韦林），这是一个含整合酶抑制剂Tivicay与利匹韦林的最佳组合方案。
与GSK的Tivicay相比，Gilead的整合酶抑制剂Vitekta（埃替格韦）存在缺陷，需要额外加入利托那韦来提高其血药浓度以达到每日1次的目的。新产品bictegravir的安全性和有效性都与Tivicay相当，而且与Tivicay一样，是真正意义上每日1次的整合酶抑制剂，无需额外添加任何增强剂。
对于初治型HIV-1感染者和病毒处于抑制状态而改用Biktarvy治疗的成年患者，病毒抑制率高达93%，与含Tivicay的疗法相似。此外，Ⅲ期临床试验显示，Biktarvy治疗48周，无患者因耐药而接受紧急治疗 -14。
随着替诺福韦酯的仿制药在2017年12月上市，Atripla和Truvada（替诺福韦酯/恩曲他滨）的仿制药也有望在近期上市，而且GSK基于Tivicay疗法的市场份额还在不断增加，吉里德极有可能开足马力推广Biktarvy。医生也可能更倾向于这种真正意义上每日1次、含有替诺福韦艾拉酚胺的最佳组合方案。此外，该产品的疗效非劣于含Tivicay的最佳组合。
预计Biktarvy在2018年销售额将达8.96亿美元，2019年会快速上涨至22.82亿美元，2022年至37.16亿美元。Biktarvy的销售额增加轨迹将与Triumeq的相似，而Triumeq的销售额在2015年已达11.15亿美元（上市后的第1个完整销售年），2018年将上升至36.84亿美元（上市第5年）。
03 Ⅱ型糖尿病新药Ozempic
人体的血糖主要由胰腺分泌的胰岛素控制。糖尿病是一种慢性病，病因是胰腺不产生胰岛素（Ⅰ型）、不能产生足够胰岛素或体细胞对胰岛素没有响应（Ⅱ型），大约90%的糖尿病患者患都属于Ⅱ型糖尿病 -15。
当今全球超过4.25亿人患有糖尿病，预计2045年将增加至6.29亿，2017年，糖尿病的医疗支出超过7270亿美元 -16。
糖尿病是导致失明、肾衰、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要原因，15 但是这些并发症的风险可以通过有效控制血糖来降低。
胰高血糖素样肽-1（GLP- 1）是一种降糖物质，可刺激机体释放胰岛素，抑制肝糖原分解进入血液，抑制胃排空 -17。
在2017年《最值得关注的药物》报告中，我们预计诺和诺德每周1次的GLP-1类似物Ozempic（索马鲁肽），将凭借SUSTAIN研究项目的积极性数据获批用于Ⅱ型糖尿病，然而该产品直至2017年12月才获得批准，上市时间也被推迟到2018年2月。
在SUSTAIN研究中，Ozempic与捷诺维（西格列汀）、百达杨（艾塞那肽注射微球）和来得时（甘精胰岛素）等现有疗法相比，表现出了优越的降糖和体重控制效果。18-20与诺和诺德自家的GLP-1类似物诺和力（利拉鲁肽）一样，Ozempic也表现出积极的心血管效益证据——可显著降低39%的中风风险和26%的心肌梗死风险 -21。
GLP-1 药物市场
每日1次给药的诺和力的市场份额正在逐渐丧失，而每周1次给药的GLP-1类似物的市场份额却正在逐渐增加，尤其是礼来的Trulicity（度拉糖肽）。然而，2017年公开的SUSTAIN 7的数据显示，Ozempic的降糖效果优于Trulicity，在二者的最低治疗剂量下，Ozempic糖化血红蛋白下降1.5%，而Trulicity为1.1% -22。与此同时，该试验的数据还证明Ozempic的减重效果优于Trulicity，分别下降4.6kg和2.3kg -22。收集Trulicity心血管获益证据的临床试验REWIND 还在开展中 -23。数据有望在2018年公开。因为Ozempic已经获得积极性心血管效益证据，它将力压Trulicity，助力诺和诺德抢回GLP-1市场份额。尽管如此，Trulicity仍将成为2022年GLP-1市场的领头羊，预测销售额为40.09亿美元，诺和力为39.12亿美元，而Ozempic为34.69亿美元。
注射给药的GLP-1类似物通常在口服降糖药无法控制血糖的条件下使用，然而诺和诺德每日1次的口服索马鲁肽（PIONEER项目评估中 -24）将改变Ⅱ型糖尿病治疗的“游戏规则”，口服GLP-1可在更早的治疗阶段接替小分子降糖药，这种方案不但能更有效降糖，而且还能使心血管获益。此外索马鲁肽还在开展肥胖症的临床研究和非酒精性脂肪肝（NASH）的临床研究，将全方位地对竞争产品制造威胁。
04 前列腺癌新药Erleada
前列腺癌是美国男性最常见的癌症，也是美国男性的第三大癌症死因。预计2018年将有16.4万人被诊断为前列腺癌，大约每41个男性中就有1个将死于前列腺癌 -25。
男性激素，也称为雄性激素，是正常生长和维持前列腺功能所必需的，然而雄性激素也能促进前列腺癌生长。前列腺癌的激素疗法，也称为雄激素抑制疗法或雄激素剥夺疗法，可有效阻止雄性激素的产生或发挥作用。然而接受雄性激素剥夺治疗后，疾病仍会继续进展，这就是所谓的去势抵抗 -26。
Erleada和去势抵抗前列腺癌治疗市场
去势抵抗前列腺癌（CRPC）市场由强生的新一代口服抗雄性激素药Zytiga（阿比特龙）和安斯泰来/辉瑞的Xtandi（恩扎鲁胺）主导，然而这两个产品都只获批用于转移性的CRPC。在2018年2月之前，FDA没有批准任何药物用于非转移性CRPC。
虽然Zytiga和Xtandi都在大力拓展市场份额，并试图抢占非转移性CRPC市场，但是在2018年2月中旬获批的第二代抗雄性激素新药Erleada（强生）抢得了先机，成为了该领域的首个疗法 -27。此次获批相较PDUFA期限提前了2个月，从新药申请（NDA）受理到获批仅用了4个月时间。
支持Erleada NDA的数据来自一项名为SPARTAN的关键性Ⅲ期临床试验，该试验结果显示Erleada相对安慰剂可显著延长无转移生存期达24.3个月，远转移和死亡风险下降72% -28。
Xtandi在非转移性CRPC的临床试验（PROSPER）中也表现出了积极性数据，可增加无转移生存期达21.9个月，而且转移进展和死亡风险下降71% -29。Xtandi已经在2018年1月向美国提交了这一适应症的上市申请 -30。尽管如此，Erleada有先发性优势，该产品在获批不久后就很快进入了美国市场，预计它的销售额将在2020年达到重磅炸弹级别。
除了非转移性CRPC，Erleada还有潜力获批其他适应症，包括转移性激素敏感的前列腺癌（TITAN试验 -31）、局部高危/局部晚期前列腺癌（ATLAS试验 -32）、以及联合阿比特龙治疗未经化疗的转移性CRPC，这些都将成为它销售额高速增长的驱动力。
05 带状疱疹疫苗Shingrix
在美国，每三个人中就有一个在人生中要经历带状疱疹，带状疱疹是由带状疱疹病毒引起，该病毒也可引起水痘。在水痘痊愈之后，这种病毒将在人体内长期休眠，目前尚不清楚，该病毒为什么在多年之后被再次激活，并引起带状疱疹 -33。
Shingrix和带状疱疹疫苗市场
在2017年10月获得FDA批准之后，GSK的Shingrix（重组带状疱疹疫苗，佐剂）于2018年初投入市场，成为十多年来的第一个新型带状疱疹疫苗 -34。Shingrix将迅速抢占Zostavax的市场份额，默沙东的Zostavax是此前FDA唯一批准的带状疱疹疫苗。
在Ⅲ期ZOE-50临床试验中，与安慰剂组相比，50岁及以上成人接受Shingrix预防，带状疱疹发病风险降低97.2% -35。在ZOE-70临床试验中，与安慰剂相比，70岁及以上成人接受Shingrix预防，带状疱疹发病风险降低89.8%。此外，Zostavax的预防效果会随时间的推移而逐渐下降，而GSK的疫苗能持续提供保护 -36，而且Shingrix对Zostavax预防失效人群仍然有效。尽管Zostavax只需一剂，而Shingrix需要两剂，但美国疾病控制和预防中心已在2018年1月正式推荐使用Shingrix对50岁以上人群进行接种 -37。在上市两年内，Shingrix有望取代Zostavax成为带状疱疹疫苗市场的引领者，预计Shingrix在2019年的销售额可达5.37亿美元，而Zostavax将从2014年的7.65亿美元（峰值）下降至4.92亿美元。此外，Shingrix的销售额将在2021年之后超过10亿美元。
06 转甲状腺素蛋白淀粉样变性新药Patisiran
转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种缓慢进展的疾病，其特征为不可溶性淀粉样蛋白在身体的器官和组织中异常沉积 -38。在多数情况下，这种疾病是遗传的。目前发病率情况尚不确切，欧洲裔美国人患病率较低，大约每十万人中有一人罹患此病。而在非洲裔美国人中，遗传性转甲状腺素蛋白相关心肌淀粉样变较为常见，3%-3.9%的非洲裔美国人受此影响，在非洲的某些区域，发病率更是高达5%。
Patisiran和转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗市场
2017年12月, 在顶线数据（top-line）公开不久，Alnylam公司就完成了patisiran的NDA提交，这是一个静脉注射的RNA干扰药物（RNAi），靶点为转甲状腺素蛋白基因 -39。在提交NDA的当月，Alnylam还联手赛诺菲向EMA提交了上市申请 -40。
Patisiran申请适应症为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，如果成功获批它将成为美国首个RNA干扰药物。此前FDA已经授予patisiran优先审评、快速通道和突破性疗法认定，PDUFA期限至2018年8月 -41。此外，FDA还扩大patisiran的孤儿药认定至遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变性，相比原来的家族性淀粉样多发性神经病，范围有所拓宽 -42。
欧洲方面，EMA已经授予了patisiran加速审评资格 -43。该产品有望在2018年底同时登陆美国和欧洲，成为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的标准疗法。
目前针对该疾病的标准疗法是肝脏移植，但这种疗法存在手术风险，急性肝排斥反应、感染风险，对临床条件要求较高，而且只可对能接受干预的患者治疗。
辉瑞的Vyndaqel（tafamidis）是首个抗淀粉样变性的药物，但目前仅获批用于家族性淀粉样多发性神经病，不仅如此，该产品仅限于疾病早期使用，而且美国尚未获批上市 -44。
Patisiran有潜力成为本领域当前最好的疗法，Ⅲ期APOLLO临床研究数据显示，家族性淀粉样多发性神经病患者（包括心肌变性患者）接受patisiran治疗，神经损伤程度得到显著改善，治疗18个月的NIS+7评分（一种神经损伤的综合评分）与对照组相差34分，同时还改善了患者的生活质量，减少了疾病症状和致残发生，而且安全性数据也非常令人振奋 -45。
Patisiran的疗效优于Ionis公司的转甲状腺素蛋白反义药物inotersen，在Ⅲ期NEURO-TTR临床研究中，inotersen治疗15个月，患者的获益评分相对安慰剂改善19.7分 -46，此外inotersen还存在安全性问题，比如严重的血小板减少症。
Inotersen已经于2017年11月在patisiran之前向美国和欧盟提交了上市申请 -47/48。尽管Inotersen有可能在美国或欧洲率先获批（PDUFA期限至2018年7月），但是patisiran可凭借强大的疗效和优越的安全性获得更高的销售额。在2019年，也就是获批后的第一个完整销售年，patisiran的销售额有望达3.73亿美元，2022年将上升至12.12亿美元。相比之下，Inotersen在2019年的预测销售仅为1.06亿美元，2022年为5.33亿美元。此外辉瑞的同领域产品Vyndaqel在2022年的预测销售额为1.70亿美元。
本报告中文翻译：魏利军
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主题：2018最值得关注的药物盘点
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主讲人：
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